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29-04-2009
La formación de agregados de proteínas en el cerebro de pacientes es un factor común a muchas y muy diversas enfermedades neurodegenerativas, como son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfeldt Jacobs o la enfermedad de Huntington.
La proteína tau, una de las proteínas asociadas a los microtúbulos y que forman parte del citoesqueleto celular, puede sufrir cambios conformacionales por hiperfosforilación y formar agregados aberrantes en las neuronas, agregados observados en el cerebro de pacientes con diferentes taupatías, como la enfermedad de Alzheimer. La protección de las células de la acumulación de estas proteínas aberrantes se realiza por la mediación de otras proteínas que se encargan de "señalizarlas" para enviarlas al proteosoma, donde posteriormente serán degradadas. Una de las proteínas implicadas en este proceso es la proteína parkina, que funciona como una E3 ubiquitina ligasa, añadiendo moléculas de ubiquitina a las proteínas que deben ser destruidas.
Basándose en el hecho de que mutaciones o alteraciones de estas dos proteínas, parkina y tau, aparecen de forma conjunta en enfermedades como el parkinsonismo juvenil autonómico recesivo (AR-JP) o en la demencia fronto-temporal autosómica dominante (FTDP-17) se ha sugerido la existencia de una posible relación funcional entre ambas proteínas. Así, una disminución o ausencia de parkina sería suficiente para producir ciertos parkinsonismos con taupatías, o ser un factor de riesgo en el desarrollo de estas enfermedades.
El grupo de Marina Sánchez del Servicio de Neurología de la Fundación Jiménez Díaz (UAM) ha generado un ratón que sobre-expresa una forma anómala de la proteína tau, presente en pacientes con FTDP-17 y en el que además se ha eliminado el gen Park-2, que codifica para la proteína parkina y que está mutado en pacientes con AR-JP y dan un paso más en la caracterización del fenotipo del ratón que porta las dos mutaciones. Los autores han encontrado acúmulos de la proteína tau hiperfosforilada en regiones de la corteza cerebral e hipocampo en ratones de tan sólo tres meses de edad, así como en el núcleo ventral motor de la médula espinal, alteraciones asociadas con pérdida neuronal y astrogliosis. La explicación de estos hallazgos implica que la ausencia de parkina en estos ratones desestabilizaría los microtúbulos impidiendo la unión de la proteína tau a los mismos. De esta forma, la proteína tau quedaría expuesta a un ambiente de estrés oxidativo con exceso de radicales libres que conduciría a una hiperfosforilación de la proteína y su posterior agregación en forma hiperfosforilada.
Agregados de tau hiperfosforilada y astrocitosis en el cerebro
de ratones dobles mutantes de tau y parkina.
En trabajos anteriores realizados por el mismo grupo, los autores observaron en este mismo modelo experimental la presencia de astrocitosis, fragmentación del ADN y atrofia cerebral en las mismas regiones descritas anteriormente, cambios morfológicos que se correlacionan con un déficit de memoria y problemas de exploración en los ratones que portan ambas mutaciones.
El modelo animal generado y su caracterización se convierten en una herramienta de gran utilidad para el estudio de los procesos moleculares en los que intervienen las proteínas tau y parkina y su implicación en el desarrollo de algunas enfermedades neurodegenerativas.
Este trabajo de investigación ha sido publicado recientemente en Acta Neuropathologica (Acta Neuropathol. 2009 Feb;117(2):159-68) y ha sido llevado a cabo por los investigadores Rosa Guerrero, Paloma Navarro, Eva Gallego, Ana M. García-Cabrero, Jesús Avila (del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC) y Marina Sánchez, en el Servicio de Neurología de la Fundación Jiménez Díaz.
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